Direkt till innehållet

TPMT

TPMT mer om analysen:

Behandling med tiopurinläkemedel (t.ex. Imurel och Puri-nethol) utgör idag basen för immunsupprimerande behandling vid inflammatorisk tarmsjukdom och som kortisonsparande medel vid reumatologisk sjukdom, autoimmun hepatit samt även vid vissa leukemier hos barn. Användningen begränsas dock av biverkningar, alternativt bristande terapieffektivitet. Bland biverkningarna dominerar influensaliknande symtom med feber/frossa, leverpåverkan samt benmärgsdepression, vilket hos 25-30 % av patienterna leder till utsättning av medicinen.

Då tiopurinmetabolismen uppvisar stora biologiska variationer kan dessa analyser hjälpa till med att optimera behandlingen. Ett stöd av metabolitanalysen kan hjälpa till att styra doseringen av tiopuriner, exempelvis att överskrida standarddoser för bättre klinisk effekt, eller hos patienter med nedsatt tiopurinmetyltransferas (TPMT)-aktivitet trots allt behandla, men med betydligt reducerad dos [1,2].

TPMT-enzym är den klassiska TPMT-analysen där aktiviteten (dvs. fenotypen) mäts hos TPMT-enzymet. Aktiviteten kan variera pga. genotypen men även pga. andra läkemedel och sjukdomsaktivitet [2]. En låg aktivitet kan ge höga metabolitkoncentrationer (6-TGN) som kan leda till benmärgsdepression. Högre aktivitet än normalt kan ge höga metabolitkoncentrationer (6-MMPN) som kan leda till leverskada.

TPMT-metaboliter innebär att koncentrationen av två tiopurinmetaboliter bestäms:
6-MMPN (6-MMP, inklusive Me-TIMP) och 6-TGN (6-TG). Dessa metaboliter kommer från olika delar av metabolismen och kan ge vägledning om kompliance och dosering av tiopurinläkemedel.

TPMT-genen som kodar för TPMT-enzymet sitter på kromosom 6 (6p22.3). Aktiviteten av TPMT-enzymet kan variera mellan olika individer beroende på en polymorfi i TPMT-genen. Hittills har 29 olika varianter identifierats, varav minst 16 stycken ger upphov till ett enzym med nedsatt aktivitet [3,4]. Förekomsten av de olika varianterna varierar hos olika befolkningsgrupper. Bland kaukasier har ungefär 90 % av befolkningen normal genotyp och full enzymaktivitet. Ca 10 % är heterozygota eller homozygota för en defekt variant som ger en nedsatt enzymaktivitet medan ca 0,3 % är homozygota för en defekt variant som ger en mycket låg eller helt avsaknad enzymaktivitet.

Analysen DNA-TPMT-genotyp detekterar de vanligast förekommande allelvarianterna och påvisar de flesta fallen av nedsatt enzymaktivitet (80-98%). Normalallelen betecknas *1. Homozygoter (*1/*1) har ett enzym med full kapacitet. Allelvarianter som ger nedsatt enzymaktivitet betecknas *2, *3A, *3B och *3C. Vid utredning av nya patienter skall båda analyserna DNA-TPMT genotyp och B-TPMT-enzymaktivitet utföras för ökad säkerhet. Vissa läkemedel kan orsaka en nedsatt enzymaktivitet trots normal genotyp. Mycket ovanliga allelvarianter som skulle kunna ge en nedsatt enzymaktivitet detekteras inte med nuvarande analysmetod för DNA-TPMT genotyp.

Tabellen nedan visar en sammanställning av de olika allelvarianterna.

Allel
Trivialnamn
Förändring
DNA-sekvens
Förändring
Aminosyrasekvens
Enzymaktivitet
*1 Normal Normal Normal aktivitet
*2 c.238G>C p.Ala80Pro (p.A80P) Reducerad aktivitet
*3A c.460G>A
c.719A>G
p.Ala154Thr (p.A154T)
p.Tyr240Cys (p.Y240C)
Ingen aktivitet
*3B c.460G>A p.Ala154Thr (p.A154T) Reducerad aktivitet
*3C c.719A>G p.Tyr240Cys (p.Y240C) Reducerad aktivitet

Analysmetod:

Alleldiskriminering med TaqMan-prober

(TaqMan® Drug Metabolism Genotyping Assays, ABI / Life Technologies)

Litteratur:

  1.  Gearry, R. B. and Barclay, M. L. (2005). Azathioprin and 6-mercaptopurine pharmacogenetics and metabolite monitoring in inflammatory bowel disease. Journal of Gastroenterology and Hepatology 20, 1149-1157.
  2. Al Hadithy A.F.Y. et al (2005). Thiopurines in inflammatory bowel disease: pharmacogenetics, therapeutic drug monitoring and clinical recommendations. Digestive and Liver disease 37, 282-297.
  3. L T Ford, J D Berg (2010). Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) assessment prior to starting thiopurine drug treatment; a pharmacogenomic test whose time has come. J Clin Pathol 63:288e295.
  4. Evelin Loit et al (2011). Pre-analytic and analytic sources of variations in thiopurine methyltransferase activity measurement in patients prescribed thiopurine-based drugs: A systematic review. Clinical Biochemistry 44:751–757.
Om innehållet
Senast ändrad: